Neuroinmunorregulación

Neuroinmunorregulación

La biología molecular representa una herramienta clave
en el estudio y comprensión de la neuroinmunorregulación,
ya que interviene en una amplia gama de procesos
biológico-moleculares, en donde hay mediadores que
participan en la comunicación entre el sistema nervioso
central (SNC) y el sistema inmunológico (SI), proceso
bidireccional regulado por el eje hipotálamo-hipófi sisadrenales.
Hay múltiples conexiones anatómicas y fi siológicas
entre el SNC y el SI, las cuales incluyen el “cableado” del
sistema nervioso autónomo (SNA) a través de la estimulación
del nervio vago y fi bras nerviosas simpáticas hacia
órganos del SI, como bazo, médula ósea, timo y ganglios
linfáticos, aparato gastrointestinal y piel.1
Los dos sistemas (SNC y SI) comparten múltiples mensajeros
químicos, que incluyen desde pequeñas moléculas
como el factor liberador de corticotropina (CRF) hasta
grandes proteínas, como citocinas, neurotransmisores,
neuropéptidos y factores de crecimiento.1-3 El SI envía
señales hacia el cerebro para responder al daño causado
por virus, bacterias y parásitos por medio de un elaborado
sistema de información bidireccional. La relación
entre el cerebro y el SI se realiza a través de la barrera
hematoencefálica (BHE), la cual funciona como un “fi ltro”
de moléculas solubles entre ambos sistemas.2,3
ANTECEDENTES
La interacción entre el sistema inmunológico, el sistema
endocrino y el sistema nervioso fue descubierta por Hans
Selye en la Universidad de McGill a mediados del decenio
de 1930.
Selye demostró que ciertos estímulos de tipo físico,
químico, biológico y emocional, administrados a las
ratas, eran capaces de activar el eje hipotálamo-hipófisisadrenales
Para muchos de los científi cos precursores en el campo
de la psiconeuroinmunología (PNI) ha representado
un reto convencer a los inmunólogos tradicionalistas y a
los neurocientífi cos que la PNI es una ciencia real y que
ha mostrado avances impresionantes en los últimos 20
años, ayudando a comprender las complejas interacciones
entre estos sistemas.5
La comunicación entre estos sistemas (el SNC y el SI)
incluye un fl ujo recíproco de información, en donde las
citocinas liberadas por macrófagos activados y por monocitos
durante procesos infecciosos tienen como “blanco
neural” la regulación de la termogénesis, los cambios en
el comportamiento, el sueño, cambios de estados de ánimo,
entre otros.6 Dentro del sistema nervioso central, se
ha podido detectar la producción de citocinas como resultado
de daño en el cerebro, durante infecciones virales y
bacterianas y en procesos neurodegenerativos.6,7

SI envía señales hacia el cerebro para responder al
daño causado por virus, bacterias y parásitos por medio
de un elaborado sistema de información bidireccional.
La relación entre el cerebro y el SI se realiza mediante
una “ventana” en la barrera hematoencefálica; está constituida
por los órganos circunventriculares, que incluyen
a la glándula pineal, el órgano subfornical, la eminencia
media, el lóbulo neural de la hipófi sis, el área postrema,
el órgano subcomisural y el órgano vasculoso de la lámina
terminal.2,3
Los órganos circunventriculares permiten la transmisión
de mediadores solubles liberados por el sistema
inmunológico para arribar a sitios específi cos en el hipotálamo
así como en otras áreas del SNC (fi g. 12-1).1
Las vías a través de los sistemas endocrino y nervioso
autónomo (de manera primaria sistema nervioso
simpático o SNA) permiten la llegada de moléculas biológicamente
activas (hormonas, neurotransmisores, neuropéptidos
y citocinas) que interactúan con células del
SI (linfocitos, macrófagos, células epiteliales y células
dendríticas, entre otras) a través de receptores en estas
células inmunocompetentes.2,8,9
Los linfocitos T y B, los monocitos/macrófagos, los
linfocitos citolíticos naturales y los granulocitos poseen
receptores para hormonas, neurotransmisores y neuropéptidos,
entre los que se incluyen epinefrina (EPI),
norepinefrina (NE), dopamina (DA), histamina, acetilcolina
(Ach), sustancia P (SP), prostaglandinas (PG), somatostatina
(SOM), péptido intestinal vasoactivo, prolactina
(PRL), hormona de crecimiento (GH), corticosterona,
testosterona, factor liberador de corticotropina (CRF),
ACTH, péptidos opioides endógenos como endorfi na β
y hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH)
entre otros.2 La interacción entre factores neuroendocrinos
y sus receptores en células inmunocompetentes
puede alterar la actividad celular a través de la activación
de sistemas de segundos mensajeros que incluyen al
AMPc.2 De manera alternativa, factores neuroendocrinos
pueden regular respuestas inmunes, afectando la síntesis
y liberación de ciertos mediadores, como linfocinas y
monocinas.2
Además de la actividad del sistema nervioso simpático
(SNS), el SI es infl uido por el sistema neuroendocrino
a través del eje hipotálamo-hipófi sis-adrenales (fi g.
12-1). Aunque el CRF y la ACTH ejercen un efecto de
tipo “regulador” directo sobre el SI, in vivo los mayores
efectos se ejercen a través de interacciones con otras
hormonas y productos del mismo SI, como es el caso de
la urocortina, que es un neuropéptido relacionado con
CRF; la urocortina participa en el control neural de funciones
inmunes periféricas.2
El eje hipotálamo-hipófi sis-adrenales se activa durante
infecciones virales y bacterianas, lo que resulta en un
importante incremento de los niveles hormonales (incluidos
los glucocorticoides), de mediadores inmunológicos
y de neuropéptidos y neurotransmisores.2,10,11 Aunque
se ha demostrado un papel predominante del hipotálamo
en las respuestas del SNC hacia el SI, se ha propuesto
que estructuras límbicas y la neocorteza también pueden
tener infl uencia sobre la respuesta inmune, se ha
demostrado que ciertas lesiones (por lo general de sistema
límbico) producen un aumento de una gran variedad
de mediadores inmunológicos, por ejemplo, lesiones en
la amígdala y en el hipocampo de la rata incrementan el
número de timocitos.2,3 Un estímulo eléctrico por cuatro
días directamente en el hipocampo aumenta el número
de neutrófi los y el índice fagocítico, y al mismo tiempo
reduce el número de linfocitos y los niveles circulantes
de corticosterona en ratas.2,3 Lesiones con ácido caínico
en el hipocampo aumentan la secreción de IgM e IgG en
respuesta a una estimulación con ovoalbúmina.3
Las citocinas se han considerado mediadores de
comunicación intracelular y extracelular;3 son potentes
reguladores de los sistemas hipotalámicos neuropeptidérgicos
que mantienen la homeostasia neuroendocrina
y regulan respuestas al estrés.10-14 Una rápida inducción
de citocinas, quimiocinas y PG es esencial para generar
una potente respuesta por parte del SI.14 Dentro de
las citocinas incluidas en este proceso se encuentran el TNF-α, las IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18,
y los interferones (IFN) tipo I (IFN-α e IFN-β) y tipo II
(IFN-γ) como potentes reguladores de respuestas en el
sistema neuroendocrino,3,14 aunque en la actualidad se
ha demostrado que el TNF-α, la IL-1β, la IL-6 y el IFN-γ
son rápidamente inducidos en respuesta a procesos
neuroinfl amatorios.3,14,15 El proceso de infl amación dentro
del SNC abarca una amplia variedad de procesos y
vías de señalización. Las catecolaminas como NE y EPI
están implicadas como importantes reguladores inmunológicos
eferentes después de la exposición a un estresante
o a daño.16 Las catecolaminas regulan un amplio margen
de actividades de las células del SI, entre las que se
encuentran la proliferación celular, producción de citocinas,
producción y secreción de anticuerpos, actividades
líticas y de migración celular, entre otras. Además, se ha
detectado NE y EPI en linfocitos y en macrófagos (MQ)
después de un estímulo de activación.
IMPORTANCIA DE LAS CITOCINAS
EN EL MANTENIMIENTO
Y PROPAGACIÓN DE LA RESPUESTA
INMUNITARIA EN SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
Durante un proceso de infl amación o daño en el SNC,
la neuroglia es capaz de liberar citocinas a nivel central,
lo que activa a nivel periférico al linfocito T CD4+
circulante, facilitando su entrada a través de la barrera
hematoencefálica al SNC; el linfocito activo en SNC es
capaz de liberar mediadores inmunes que participan en
la neuroinfl amación; durante este proceso, las citocinas
periféricas penetran al cerebro a través de la barrera
hematoencefálica por mecanismos de transporte activo
o mediante estimulación del nervio vago; estas citocinas
pueden regular mecanismos cognitivos a través de vías
colinérgicas y dopaminérgicas.